抗艾滋病新药获批进入研究 胃癌新药获批治疗转移性胃癌

抗艾滋病新药获批进入研究

由中国科学院上海药物研究所和中国科学院昆明动物研究所合作开发的抗艾滋病化学1类新药塞拉维诺（Thioraviroc）于5月5日获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意开展临床试验。

塞拉维诺是由上海药物所研究员柳红、中科院院士蒋华良和研究员吴蓓丽课题组以及中科院昆明动物研究所研究员郑永唐课题组组成的科研团队联合开发。蒋华良课题组通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢途径的药物设计策略，设计新结构类型CCR5拮抗剂；柳红课题组通过高效合成技术开展CCR5拮抗剂的多轮结构改造和成药性优化；吴蓓丽课题组解析了马拉维诺和多个CCR5拮抗剂与CCR5受体的复合物晶体结构；郑永唐课题组开展CCR5拮抗剂的HIV病毒抑制活性筛选。科研团队在此基础上，紧密合作进行深入结构修饰、药效评价和成药性优化，发现候选药物塞拉维诺——一种具有全新骨架的CCR5拮抗剂。临床前研究结果显示，与现有唯一针对CCR5靶点的临床药物马拉维诺相比，塞拉维诺对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种艾滋病病毒株、临床株以及耐药株的抑制活性和治疗指数优于上市药物马拉维诺或与其相当；塞拉维诺具有良好的大鼠和犬的药代动力学特性，种属差异小、对CYP450酶无抑制和诱导作用，无潜在的药物-药物相互作用；安全性良好。塞拉维诺及其系列化合物目前已获得美国、欧洲、俄罗斯、韩国和澳大利亚等国的专利授权。

塞拉维诺是国内首个获批进入临床研究的CCR5受体拮抗剂，曾先后获得十三五“重大新药创制”科技重大专项、中科院战略性先导科技专项以及中科院自主部署项目等的资助；早期的基础研究工作发表在国际期刊Science（Science2013，341，1387-1390）和JournalofMedicinalChemistry上（J。Med。Chem。2018，61，9621-9636）上。

上海药物所谢欣课题组开展了CCR5拮抗剂细胞水平的活性筛选工作。塞拉维诺研发还得到上海药物所药物代谢中心研究员陈笑艳、神经药理学研究国际科学家工作站研究员高召兵、中国药科大学安评中心教授杨勇等课题组的大力支持。

目前该项目现正在开展临床I期研究的准备工作。

美康网

胃癌新药获批治疗转移性胃癌

近日，欧盟委员会（EC）已批准Lonsurf（trifluridine/tipiracil）用于既往已接受至少2种系统治疗方案控制晚期疾病的转移性胃癌（mGC，包括转移性胃食管交界腺癌[mGEJC]）成人患者的治疗。在欧洲，每年约有13万人患胃癌，每年造成10多万人死亡。胃癌的症状很模糊，据估计，40%以上的胃癌患者在确诊时存在转移性疾病。

在欧盟，Lonsurf之前已批准的适应症为：作为一种单药疗法，用于既往已接受过当前可用疗法（包括含氟嘧啶、含奥沙利铂、含伊立替康的化疗方案、抗VEGF制剂、抗EGFR制剂）或不适合这些疗法的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者得治疗。

在美国，Lonsurf于今年2月底获得FDA批准，用于既往已接受至少2种化疗方案（包括氟嘧啶、铂，或紫杉烷或伊立替康；如果适用，HER2/neu靶向疗法）的转移性胃或胃食管交界腺癌成人患者的治疗。该批准扩大了Lonsurf在美国的适应症，该药之前已获批用于既往已接受标准化疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

此次欧盟批准，基于一项全球性III期临床研究TAGS（TAS-102GastricStudy）的数据。这是一项随机、双盲研究，在对标准疗法难治的转移性胃癌患者中开展，评估了Lonsurf联合最佳支持疗法（BSC）方案相对于安慰剂联合BSC方案的疗效和安全性。

结果显示，该研究达到了主要终点和次要终点：在整个研究群体中，与安慰剂+BSC方案相比，Lonsurf+BSC方案使总生存期（OS）实现了临床意义和统计学意义的改善、死亡风险降低了31%、中位OS延长了2.1个月，总体安全性与Lonsurf治疗mCRC的安全性一致，主要报告了血液学不良事件。

今年1月中旬，大鹏制药在2019年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO-GI）上公布了TAGS研究中胃切除术患者亚组的疗效和安全性数据。这些结果与整个研究群体中的结果一致。在TAGS研究中，507例随机化mGC患者中有221例（44%）曾接受了胃切除术（147例接受了Lonsurf治疗，74例接受了安慰剂治疗），这反映了诊断为mGC的真实世界患者群体。结果显示，在这一患者亚组中，与安慰剂相比，Lonsurf延长了总生存期，与先前胃切除术无关。

TAGS研究的欧洲领导人、巴塞罗那瓦尔德西布伦肿瘤研究所（VHIO）主任、瓦尔德西布伦大学医院肿瘤科主任JosepTabernero教授表示：“对整个欧盟的患者来说，批准Lonsurf是一个里程碑式的决定。转移性胃癌患者的治疗选择仍然很少，因此最重要的是提供新的治疗方法。来自III期研究TAGS的数据支持了Lonsurf是治疗难治性转移性胃癌患者一种有效且可耐受的药物。在今天的批准之前，对于那些先前接受治疗后病情进展的、预后极差的患者来说，还没有批准的标准护理方案。这意味着，对于先前治疗方案有限的患者来说，此次批准是向前迈出的重要一步。”

Lonsurf是一种新型口服抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。其中，FTD可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链，导致DNA功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI则能够抑制与FTD分解相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解，维持FTD的血药浓度。

截止2019年8月，Lonsurf已获全球72个国家批准，用于晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗，具体为：之前已接受或不适合现有疗法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，抗VEGF制剂，抗EGFR制剂）的mCRC成人患者。2019年2月，Lonsurf在美国批准新适应症，用于转移性胃癌（mGC）/转移性胃食管交界腺癌（mGEJC）成人患者的治疗。

Lonsurf由大鹏制药发现和开发。2015年6月，施维雅与大鹏制药签订独家许可协议，在欧洲和美国、加拿大、墨西哥和亚洲以外的其他国家共同开发和商业化Lonsurf。