人福医药提交异氟烷注射液新药上市申请 (L)在等待上市

人福医药提交异氟烷注射液新药上市申请

2月28日，宜昌人福药业提交了异氟烷注射液2.2类新药上市申请，异氟烷可用于全身麻醉的诱导和维持，目前市场上暂无注射剂型，人福为首家报产。近年来，人福医药猛攻改良新药，除了异氟烷注射液申报上市，还有7个改良新药备受市场瞩目。

信达生物新药PD-(L)被FDA拒绝批准！还有哪些PD-(L)在等待上市？

在美国FDA专家委员会（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，简称ODAC）建议不直接批准信达/礼来PD-一个多月后，信迪利单抗在美国上市的最终结果公布。

3月24日，信达生物在香港证券交易所宣布，收到美国食品药品监督管理局(“FDA”信迪利单抗联合培美曲塞和铂化疗用于非鳞状非小细胞肺癌(()“NSCLC”)患者一线治疗新药上市申请(“BLA”)完整的回复函。

FDA回复函表示已完成BLA审查，但未能批准该申请，与2月份召开的肿瘤药物咨询委员会（“ODAC”)会议的结果是一致的。回复包括一项额外的临床研究建议，建议信迪单抗联合化疗和一线转移性NSCLC标准疗法以总生存期为终点，进行多区域非劣效性临床试验。我公司正在与礼来评估信迪对美国的下一步行动抗争。

这并不是一个意想不到的结果，因为一般来说，FDA都会遵照ODAC投票结果作出判决。

关于ODAC以前不建议批准信达PD-1的原因主要归结于以下几点：

（一）Orient-11试验china-only肿瘤能适用于美国患者吗？(2)在没有与否FDA在充分沟通下，使用不符合美国的监管标准。(3)不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。

从先前ODAC公开审议信达PD-1的现场，可以看到，FDA对于PD-(L)1的审批标准越来越严格。

现在FDA已批准上市的PD-(L)1情况如何？

排在信达/礼来PD-1后面，准备出海的国产PD-未来命运如何？

01FDA已批准上市的PD-(L)1

截至目前，FDA到目前为止PD-(L)1产品。分别为：

①默沙东的Keytruda（PD-1）②BMS的Opdivo（PD-1）③罗氏的Tecentriq（PD-L1）④辉瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）⑥赛诺菲&再生元的Libtayo（PD-1）⑦GSK的Jemperli（PD-1）

海外PD-(L)1覆盖的适应症主要包括FDA批准的占多数。

据统计，FDA批准的7款PD-(L)1覆盖适应症85多种，主要集中在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

而这次信达/礼来PD-1闯关FDA申报的是治疗非小细胞肺癌的联合疗法。

因此，即使信达/礼来计划使用一个“颠覆性定价策略”希望以价格优势让美国患者受益。FDA这方面似乎也不受用，强调：“不考虑药品定价或竞争的监管决策，成本和药品定价不应作为药品定价或竞争的监管决策。ODAC会议讨论主题。”

因此，业内人士普遍认为，突破障碍FDA关键之一是差异化适应症的布局。

02FDA收紧PD-(L)1类药物评价标准信号信号

如上图所示，自2021年以来，已有10个项目PD-(L)1单抗“悬而未决”在加速批准中，响应率低而自愿撤回。2021年4月，肿瘤药物咨询委员会剩药物咨询委员会（ODAC）会议讨论：三个计划被撤回；一个转换为常规批准，用于更有限的适应症；另外两个正在进行验证试验和监督审查。

2022年1月28日，再生元/赛诺菲也宣布自愿撤回Libtayo二线治疗化疗后疾病进展或复发的转移性宫颈癌上市申请（sBLA）。撤回的原因是两家公司跟进FDA沟通后未就上市后需要进行的确证性临床研究达成协议。该申请于2021年9月28日获得FDA优先审评资格，PDUFA日期为2022年1月30日。

如今，信达PD-1被拒绝批准。

所有这些都被视为FDA收紧PD-(L)1类药物评价标准信号。

同时，据悉FDA方面表示：开发更好PD-(L)1、企业应直接将药品与批准的药品进行比较。

因此，更好的疗效也被视为突破FDA关键因素。

03国产排队出海PD-1

在信达pd-2022年出海折戟后，FDA关于PD-(L)1还有上述计划(如上表)，其中国产PD-1排队闯关FDA的还有：

(1)君实生物:特瑞普利单抗

2021年10月31日，君实生物宣布，FDA申请特瑞普利单抗两种鼻咽癌适应症的生物制品许可证（BLA）同时，不计划安排咨询委员会会议（ODAC）。授予优先评审意味着原10个月的标准评审时间将缩短至6个月，海外上市将加快。

据悉，其拟定PDUFA目标评审日期为2022年4月。

特瑞普利单抗是世界上第一个接受鼻咽癌治疗的抗性PD-1单抗。到目前为止，美国，美国，FDA没有批准任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择。

此外，特瑞普利单抗还获得了美国FDA用于治疗食管癌、粘膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤等4种孤儿药。

并且，美国FDA还授予特瑞普利单抗两种突破性疗法。

（2）康方生物：派安普利单抗

2021年5月，康方生物派安普利单抗到美国FDA提交BLA适应症为：转移性鼻咽癌三线治疗。

派安普利单抗是中国第一个FDA的RTOR项目下(实时肿瘤评)BLA的PD-1药物。

此前，基于派安普利在临床研究中反映的良好数据，派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已获得FDA获得突破性疗法认定和快速审批渠道资格。

据悉，加入RTOR与过去快速评价渠道、突破性疗法或孤儿药物相比，计划药物的批准时间将大大缩短。FDA最快的药物评价渠道。

而FDA在RTOR项目下批准的第一种肿瘤免疫疗法是默沙东PD-1免疫治疗药物Keytruda（K药），Keytruda联合Lenvima子宫内膜癌的治疗时间比预定时间早3个月。

(3)百济神州:替雷利珠单抗

2021年9月，美国FDA接受雷利珠单抗新药上市申请（BLA），用于治疗既往系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。

据悉，早在2021年1月，诺华就与百济神州达成了合作授权协议。诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、日本等国获得了开发、生产和商业权，总交易金额达到22亿美元，而百济神州获得的首付高达6.5亿美元刷新了当时中国新药“出海”首付金额的历史记录。

04全球PD-（L）销售规模已超过2000亿

之所以全球PD-(L)进入市场的人太多了，主要是因为他们的市场蛋糕太大了。

纵观全球PD-(L)自2014年以来，全球一类产品的销售情况，全球PD-(L)1销售收入从0.61亿美元增长至约340亿美元（约2162亿元），规模迅速增长。

其中，2021年全球市场，——

默沙东的Keytruda销售业绩为：171.86亿美元（约1093亿元）；BMS的Opdivo销售业绩为：84.81亿美元(约539亿元)；罗氏的；Tecentriq销售业绩为：40.8亿美元(约259亿元人民币)&再生元的Libtayo销售业绩为：4.58亿美元（约29亿元）。

可见，现在，Keytruda它已经占据了全球市场的一半以上。PD-(L)全球竞争格局已经从默沙东部开始K药和BMS的O药“两家独大”，到如今K药品和许多厂家“一超多强”的局面。

2021年前获批的国产PD-1中：

信达生物信迪利单抗2021年销售业绩为：约266年.2021年百济神州替雷利珠单抗在中国的销售业绩约为：16亿元；.47亿元；君实生物特瑞普利单抗2021年销售业绩约15亿元；恒瑞医药卡瑞利珠单抗2021年销售业绩尚未披露。

自2021年以至今国内获批，PD-(L)(因此，2021年销售数据尚未统计)：

派安普利单抗康方生物（PD-1)；赛帕利单抗（PD-1)；康宁杰瑞的恩沃利单抗（PD-L1)；基石药业舒格利单抗（PD-L1)；复宏汉霖的斯鲁利单抗（PD-1）。美康网

总的来说，按照这个计算，2021年国产PD-1.销售规模仅占全球市场规模的十分之一左右。在加速内卷的情况下，出海是国产的PD-(L)1的重要选择。