信达生物新药PD 国家医药产品管理局批准全球首个糖尿病新药华糖宁单独使用

信达生物新药PD-(L)被FDA拒绝批准！还有哪些PD-(L)在等待上市？

在美国FDA专家委员会（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，简称ODAC）建议不直接批准信达/礼来PD-一个多月后，信迪利单抗在美国上市的最终结果公布。

3月24日，信达生物在香港证券交易所宣布，收到美国食品药品监督管理局(“FDA”信迪利单抗联合培美曲塞和铂化疗用于非鳞状非小细胞肺癌(()“NSCLC”)患者一线治疗新药上市申请(“BLA”)完整的回复函。

FDA回复函表示已完成BLA审查，但未能批准该申请，与2月份召开的肿瘤药物咨询委员会（“ODAC”)会议的结果是一致的。回复包括一项额外的临床研究建议，建议信迪单抗联合化疗和一线转移性NSCLC标准疗法以总生存期为终点，进行多区域非劣效性临床试验。我公司正在与礼来评估信迪对美国的下一步行动抗争。

这并不是一个意想不到的结果，因为一般来说，FDA都会遵照ODAC投票结果作出判决。

关于ODAC以前不建议批准信达PD-1的原因主要归结于以下几点：

（一）Orient-11试验china-only肿瘤能适用于美国患者吗？(2)在没有与否FDA在充分沟通下，使用不符合美国的监管标准。(3)不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。

从先前ODAC公开审议信达PD-1的现场，可以看到，FDA对于PD-(L)1的审批标准越来越严格。

现在FDA已批准上市的PD-(L)1情况如何？美康网

排在信达/礼来PD-1后面，准备出海的国产PD-未来命运如何？

01FDA已批准上市的PD-(L)1

截至目前，FDA到目前为止PD-(L)1产品。分别为：

①默沙东的Keytruda（PD-1）②BMS的Opdivo（PD-1）③罗氏的Tecentriq（PD-L1）④辉瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）⑥赛诺菲&再生元的Libtayo（PD-1）⑦GSK的Jemperli（PD-1）

海外PD-(L)1覆盖的适应症主要包括FDA批准的占多数。

据统计，FDA批准的7款PD-(L)1覆盖适应症85多种，主要集中在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

而这次信达/礼来PD-1闯关FDA申报的是治疗非小细胞肺癌的联合疗法。

因此，即使信达/礼来计划使用一个“颠覆性定价策略”希望以价格优势让美国患者受益。FDA这方面似乎也不受用，强调：“不考虑药品定价或竞争的监管决策，成本和药品定价不应作为药品定价或竞争的监管决策。ODAC会议讨论主题。”

因此，业内人士普遍认为，突破障碍FDA关键之一是差异化适应症的布局。

02FDA收紧PD-(L)1类药物评价标准信号信号

如上图所示，自2021年以来，已有10个项目PD-(L)1单抗“悬而未决”在加速批准中，响应率低而自愿撤回。2021年4月，肿瘤药物咨询委员会剩药物咨询委员会（ODAC）会议讨论：三个计划被撤回；一个转换为常规批准，用于更有限的适应症；另外两个正在进行验证试验和监督审查。

2022年1月28日，再生元/赛诺菲也宣布自愿撤回Libtayo二线治疗化疗后疾病进展或复发的转移性宫颈癌上市申请（sBLA）。撤回的原因是两家公司跟进FDA沟通后未就上市后需要进行的确证性临床研究达成协议。该申请于2021年9月28日获得FDA优先审评资格，PDUFA日期为2022年1月30日。

如今，信达PD-1被拒绝批准。

所有这些都被视为FDA收紧PD-(L)1类药物评价标准信号。

同时，据悉FDA方面表示：开发更好PD-(L)1、企业应直接将药品与批准的药品进行比较。

因此，更好的疗效也被视为突破FDA关键因素。

03国产排队出海PD-1

在信达pd-2022年出海折戟后，FDA关于PD-(L)1还有上述计划(如上表)，其中国产PD-1排队闯关FDA的还有：

(1)君实生物:特瑞普利单抗

2021年10月31日，君实生物宣布，FDA申请特瑞普利单抗两种鼻咽癌适应症的生物制品许可证（BLA）同时，不计划安排咨询委员会会议（ODAC）。授予优先评审意味着原10个月的标准评审时间将缩短至6个月，海外上市将加快。

据悉，其拟定PDUFA目标评审日期为2022年4月。

特瑞普利单抗是世界上第一个接受鼻咽癌治疗的抗性PD-1单抗。到目前为止，美国，美国，FDA没有批准任何肿瘤免疫疗法作为鼻咽癌的治疗选择。

此外，特瑞普利单抗还获得了美国FDA用于治疗食管癌、粘膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤等4种孤儿药。

并且，美国FDA还授予特瑞普利单抗两种突破性疗法。

（2）康方生物：派安普利单抗

2021年5月，康方生物派安普利单抗到美国FDA提交BLA适应症为：转移性鼻咽癌三线治疗。

派安普利单抗是中国第一个FDA的RTOR项目下(实时肿瘤评)BLA的PD-1药物。

此前，基于派安普利在临床研究中反映的良好数据，派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已获得FDA获得突破性疗法认定和快速审批渠道资格。

据悉，加入RTOR与过去快速评价渠道、突破性疗法或孤儿药物相比，计划药物的批准时间将大大缩短。FDA最快的药物评价渠道。

而FDA在RTOR项目下批准的第一种肿瘤免疫疗法是默沙东PD-1免疫治疗药物Keytruda（K药），Keytruda联合Lenvima子宫内膜癌的治疗时间比预定时间早3个月。

(3)百济神州:替雷利珠单抗

2021年9月，美国FDA接受雷利珠单抗新药上市申请（BLA），用于治疗既往系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。PDUFA目标日期为2022年7月12日。

据悉，早在2021年1月，诺华就与百济神州达成了合作授权协议。诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、日本等国获得了开发、生产和商业权，总交易金额达到22亿美元，而百济神州获得的首付高达6.5亿美元刷新了当时中国新药“出海”首付金额的历史记录。

04全球PD-（L）销售规模已超过2000亿

之所以全球PD-(L)进入市场的人太多了，主要是因为他们的市场蛋糕太大了。

纵观全球PD-(L)自2014年以来，全球一类产品的销售情况，全球PD-(L)1销售收入从0.61亿美元增长至约340亿美元（约2162亿元），规模迅速增长。

其中，2021年全球市场，——

默沙东的Keytruda销售业绩为：171.86亿美元（约1093亿元）；BMS的Opdivo销售业绩为：84.81亿美元(约539亿元)；罗氏的；Tecentriq销售业绩为：40.8亿美元(约259亿元人民币)&再生元的Libtayo销售业绩为：4.58亿美元（约29亿元）。

可见，现在，Keytruda它已经占据了全球市场的一半以上。PD-(L)全球竞争格局已经从默沙东部开始K药和BMS的O药“两家独大”，到如今K药品和许多厂家“一超多强”的局面。

2021年前获批的国产PD-1中：

信达生物信迪利单抗2021年销售业绩为：约266年.2021年百济神州替雷利珠单抗在中国的销售业绩约为：16亿元；.47亿元；君实生物特瑞普利单抗2021年销售业绩约15亿元；恒瑞医药卡瑞利珠单抗2021年销售业绩尚未披露。

自2021年以至今国内获批，PD-(L)(因此，2021年销售数据尚未统计)：

派安普利单抗康方生物（PD-1)；赛帕利单抗（PD-1)；康宁杰瑞的恩沃利单抗（PD-L1)；基石药业舒格利单抗（PD-L1)；复宏汉霖的斯鲁利单抗（PD-1）。

总的来说，按照这个计算，2021年国产PD-1.销售规模仅占全球市场规模的十分之一左右。在加速内卷的情况下，出海是国产的PD-(L)1的重要选择。

国家医药产品管理局批准全球首个糖尿病新药华糖宁单独使用

2022年10月中旬，拜耳今日宣布，国家医药产品管理局已批准全球首个糖尿病新药华糖宁（多列汀片）单独使用，或与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成年二型糖尿病患者的血糖控制。唐宁是拜耳与华灵制药在糖尿病治疗领域的产品合作，是全球首个获批的GKA药物。唐宁以其全新的作用机制，引领“稳态降糖“新概念，为中国亿万糖尿病患者和临床医生提供创新治疗方案，标志着拜耳“主动远离糖尿病“管理模式的全面开启。

获批的华糖宁是全球首个具有新机制的口服降糖药，将为中国二型糖尿病患者提供创新的治疗选择。拜耳处方药事业部全球执行副总裁、中国区总裁兼拜耳大中华区总裁周晓兰女士表示，“拜耳一直深耕糖尿病治疗领域，助力中国糖尿病防治事业的发展。华宁将与首个以糖耐量异常为适应症的口服降糖药（IGT）百糖平——、CGMs一起，为中国二型糖尿病患者建立从预防到治疗的全程管理，通过实时血糖监测，实现‘平稳降血糖’的目标；同时，拜耳将积极探索数字化解决方案，帮助中国数亿患者早日实现远离糖尿病的美好愿景。“

在正常生理状态下，人体血糖水平的波动保持在3.9-5.6mmol/L的狭窄范围内，以保证机体正常的生理功能。这种状态被称为血糖稳态。葡萄糖激酶（Glucokinase，GK）作为细胞内葡萄糖代谢的第一关键酶，介导人体对葡萄糖的感知和调节，是3354血糖自我调节的关键，血糖自我调节的机制，基础研究表明，二型糖尿病糖尿病（T2DM）患者常见GK损伤，使血糖自我调节机制异常，血糖自我调节能力受损，血糖不稳定。然而，虽然目前降糖药种类繁多，但并没有针对人体自身调节葡萄糖能力的糖尿病药物。唐宁是全球首个获批的葡萄糖激酶激活剂（GKA），直击糖代谢第一步，修复GK功能，重塑血糖稳态。通过提高人体对葡萄糖的处理能力，解决血糖不稳定的临床问题。这是与目前所有糖尿病治疗方案完全不同的治疗逻辑，它将为我国亿万糖尿病患者和临床医生提供新的治疗方案和血糖管理新思路。

华宁的批准是基于两个三期新药上市和注册临床试验的关键里程碑：——SEED研究和DAWN研究。两项期临床研究表明，华糖宁单独或联合二甲双胍能有效降低血糖，低血糖风险低，并能显著改善二型糖尿病患者的细胞功能，降低胰岛素抵抗，具有良好的耐受性和安全性。中华医学会糖尿病学分会主任委员、SEED研究（PI）主要负责人朱大龙教授表示：“GKA是一种新型的抗糖尿病药物，具有独特的作用机制和潜力。华糖宁是世界上第一个GKA新药。通过直击葡萄糖代谢的第一步，在葡萄糖浓度升高时激活GK，修复血糖稳态系统，重塑血糖稳态的自我调节。当葡萄糖浓度降低时，华糖宁游离出GK，从而避免低血糖，维持人体血糖稳态。SEED是GKA第一个成功的三期临床试验。研究中，华糖宁单药治疗表现出长期稳定的疗效和安全性，为临床医生提供了创新的选择，拓宽了血糖管理的新思路，重塑血糖稳态。“

唐宁与其他降糖药联合治疗也显示出显著的疗效和安全性优势。曙光研究主要负责人、中日友好医院杨教授表示，“鉴于在调节血糖稳态中的重要作用，针对这一靶点开发糖尿病药物具有重要意义。华糖宁和二甲双胍的联合应用实现了从机制互补到疗效叠加的效益。此次华糖宁的获批，为二甲双胍治疗反应不佳的二型糖尿病患者提供了一种全新的联合治疗方案，在不同控糖需求、不同疾病阶段的二型糖尿病患者中显示出广泛的应用潜力。“

灵医创始人兼CEO陈力博士表示，“慢性糖尿病的管理是关系国计民生的重大战略问题。华糖宁的成功获批，是所有参与产品研发的科学家、临床医生、合作者共同的成果。我们为华堂宁获批上市感到非常自豪，也非常感谢大家的辛勤付出和无私奉献。领先医学期待与拜耳携手，全面加速华糖宁商业化进程，为中国亿万患者从源头上治疗二型糖尿病带来新希望，建立糖尿病治疗新标准。“